健康專欄

使用藥物治療尿路結石的目的,包括治療急性腎絞痛、溶解結石與預防結石復發。急性腎絞痛之治療包括成癮性止痛劑(譬如:50 mg Demerol 或者15 mg morphine)、抗輸尿管痙攣劑、NSAIDs、針灸、利尿與適度運動[1-3]。而以口服藥物溶解尿路結石,成效最佳的是尿酸結石[4,5]。胱氨酸與磷酸銨鎂結石之口服溶解效果相當有限,僅在某些病人有效。本文主要著重如何使用內科療法預防尿路結石。

壹、尿路結石病人之結石復發率

研究顯示經過10至20年長期追蹤後,百分之二十五至七十五尿路結石病人會復發結石[6-10]。Marshall等報告在他們尿路結石門診追蹤之病人每年有5% 之結石復發率[7]。相反的,控制組病人每年則有10-23% 結石復發率[11-13]。Sutherland等估算復發結石之median time或50% 病人復發結石之時間是8.8±1.2(SEM)年[8]。因此,Menon預估在一般泌尿科門診每年有7% 之結石復發率,50% 病人10年內會復發結石[14]。一項2-5年中期追蹤研究顯示:尿路結石復發之平均時間是25個月(自6至60個月不等)[9]。接下來的問題則是:哪些50%病人10年內會復發結石?血液與尿液新陳代謝檢查之結果並一定可以提供臨床參考,因為初次罹患尿路結石病人與復發性結石病人常有類似之新陳代謝異常[15-17]。  

貳、哪些尿路結石病人需要內科療法預防結石復發?

如果能將10年內會復發結石之百分之五十之病人先找出來,再加以內科療法預防結石復發,可以達到事半功倍之效果。我們過去的研究顯示:高血尿酸症、高尿鈣症(hypercalciuria, HC)、高尿尿酸症、高尿草酸症與雙水草酸鈣結石病人皆是復發尿路結石之高危險因子[9] (表一)。如果給予病人定期內科療法,則不論病人過去接受何種治療方式,其結石成份為何,具有何種新陳代謝異常或是否排清結石,均可有效的預防尿路結石復發 (與不接受內科療法的控制組比較,復發率是7.8% vs. 46.2%, p<0.004) [9]。然而,上述異常必須經過比較詳細之生化檢查,由於許多醫院與泌尿科診所無法從事類似之檢查,也因而延誤了許多病人可以經由內科療法預防尿路結石之機會。為了簡便尋找復發尿路結石高危險群之病人,我們嘗試設計一種包括8項尿路結石復發預報分數stone recurrence predictive scores (SRPS)之問卷,來預測上尿路結石復發之機率。此8項尿路結石復發預報分數自0至22分,包括年齡、性別、結石家族史、尿量、抽煙、喝酒、結石數目與痛風體質。我們總共研究204位病人,追蹤期間2-5年,平均年齡59.4±14.5歲(24-83)。男女比例3.1:1, 其中115位是復發性結石,89位是單一結石病人。單變項分析顯示結石家族史、結石數目、痛風體質與結石復發預報分數與尿路結石復發有密切關係。復發性結石SRPS比單一結石病人顯著增高7.6±3.1 vs. 5.1±2.0 (p<0.0001)。如果以SRPS > 5為標準來預測結石復發,可達到76.1% sensitivity 與60.9% specificity。結石家族史、結石數目、痛風體質預測結石復發之sensitivity 與 specificity則分別是41.7%, 68.1%, 40.7% 與78.7%, 57.5%, 85.1%。因此,我們認為此項尿路結石復發預報分數可相當簡便的預測尿路結石復發,由於結石高復發率之特性,我們建議對SRPS > 5分之病人應該採取比較積極之內科療法。Menon 建議初次罹患尿路結石病患如有結石家族史、骨骼或腸胃道疾病、痛風、慢性尿路感染與腎臟鈣化等病人應該接受詳細的檢查並接受內科治療[14]。

參、預防尿路結石復發之內科療法

(一) 草酸鈣結石

1)Thiazide

Thiazide常被用來治療腎漏型高尿鈣症(renal HC)損耗型高尿鈣症(resorptive HC),其主要作用機轉是在遠曲小管促進鈉離子排出時,直接刺激鈣離子吸收。每天使用2 次50毫克hydrochlorothiazide,每天可以減少高尿鈣症病人400毫克之尿鈣排泄[18]。使用Thiazide預防尿路結石復發,多半要使用2年以上才見成效[13,19-20]。長期使用thiazide之副作用(30-35% 病人可能產生副作用)多半輕微,包括:疲倦、嗜睡、低血鉀、血膽固醇增高等。

2)Orthophosphate

Orthophosphate可抑制1,25-dihydroxyvitamin D₃合成[21],並且直接在遠曲小管促進鈣離子再吸收[22],臨床使用上可降低50% 尿鈣排泄量。副作用包括腸胃不適與腹瀉。由於缺少隨機臨床試驗討論其功效與副作用,近年來已較少被使用來治療含鈣結石。

3)Sodium cellulose phosphate (SCP)

SCP屬於一種非吸收性樹脂,在腸道中與鈣結合,因而抑制腸道鈣之吸收。Blacklock等報告SCP可降低百分之八十五吸收型高尿鈣症復發性腎結石病人腸道鈣之吸收[23]。副作用包括嘔心與腹瀉,服用SCP時必須同時補充鎂與限制草酸攝取。  

4)Allopurinol

Allopurinol可抑制xanthine oxidase減低尿酸產生,通常使用100毫克一天3次,治療高尿尿酸症之草酸鈣與尿酸結石病人。副作用主要是過敏反應。

5)Citrates

實驗室研究顯示citrate可廣泛地抑制草酸鈣、磷酸鈣、雙水磷酸氫鈣(Brushite)與尿素酵素(urease)引發之結晶形成[24-27]。因此,citrate已是目前最常被使用且有效預防草酸鈣結石之藥物[9,28-31]。常見之副作用是腸胃不適。

6)Magnesium

服用鎂鹽可增加尿液中鎂與citrate之濃度,但是鎂鹽是否能預防尿路結石,則無定論[19, 32]。常見之副作用是腸胃不適。

(二) 尿酸結石

治療尿酸結石之要點是多喝水、鹼化尿液、allopurinol與飲食控制。每天尿量應該維持1500-2000cc以上,尿液酸鹼值控制在6.5至7.0之間,如果病人有高血尿酸症,或者高尿尿酸症大於每天1200毫克,則應該使用每天使用allopurinol 300至600毫克。

(三)感染性結石

1)抗生素

使用抗生素之目的是殺菌與降低尿液酸鹼值,因而減少struvite (磷酸銨鎂)結晶過飽和狀態,有時可完全或部份溶解結石。長期根據細菌培養使用抗生素,即使無法完全殺菌亦可有效減少細菌數,將細菌菌落數自10⁷減至10⁵,可以減少尿素酵素產生達99%[33]。最常見產生尿素酵素之細菌是Proteus mirabilis ,九成以上的P. mirabilis 可用penicillin 或ampicillin治療[34]。

Tetracycline或fluroquinolones (ciprofloxacin 或norfloxacin) 可用來治療Pseudomonas 或Ureaplasma之尿路感染[35,36]。

2)Acetohydroxamic acid (AHA)

AHA化學結構類似尿素,是非常有效的尿素酵素抑制物[37]。副作用包括:靜脈栓塞、顫抖、頭痛、心悸、水腫、嘔心、嘔吐、腹瀉與掉髮等。

(四) 胱氨酸結石

     胱氨酸在正常尿液酸鹼值範圍內溶解度低;pH=5時,胱氨酸之溶解度是300 mg/L,pH=7是400 mg/L,pH=9是1000 mg/L[38]。治療胱氨酸結石之主要目的是降低尿液中胱氨酸濃度低於200mg/L。由於胱氨酸之pKa是8.3,鹼化尿液必須大於7.5才可有效溶解胱氨酸結晶。假設多喝水與鹼化尿液無法預防胱氨酸結石形成,則必須使用D-penicillamine與a-mercaptopropionylglycine (MPG or tiopronin),這兩種藥物皆可與胱氨酸結合,形成溶解度較高之化合物。五成病人使用D-penicillamine會有下列之副作用: 嘔心、嘔吐、腹瀉、風疹、發燒與關節痛。MPG之副作用則比D-penicillamine低很多。

肆、選擇性療法與非選擇性內科療法之優劣點

針對尿路結石病人新陳代謝異常,施以選擇性內科療法之理論基礎在於假設血液或尿液致結石因子恢復正常後,可較有效且安全的預防尿路結石之復發。Pak等人最早於1981年提出選擇性內科療法之觀念,經過選擇性內科療法後88-100%之病人減少結石形成[39]。同樣的,allopurinol治療高尿尿酸症之效果比高尿鈣症病人好[40]。Potassium citrate治療尿檸檬酸過低症(hypocitraturia)之效果則比尿檸檬酸正常之病人好[41]。Pak擔心非選擇性內科療法之副作用,比如potassium citrate用在尿路感染病人可能增加尿液酸鹼值,因而促進結石形成。但是,亦有其他不同的意見:第一,非選擇性內科療法較簡單不必做複雜的分類工作;第二,研究顯示thiazide之非選擇性內科療法並不比選擇性療法差[13,19,42];第三,多數病人並不僅有單一新陳代謝異常,他們大都合併數種新陳代謝異常,因此選擇性療法反而有所不足;第四,Coe 等人根本就反對將非特異性高尿鈣症精確地分類成吸收型、腎漏型與損耗型高尿鈣症,他們認為高尿鈣症常由不同程度的三種吸收型、腎漏型與損耗型高尿鈣症之障礙形成[43]。因此,使用非選擇性內科療法預防草酸鈣結石似乎是近年來之趨勢[8,44-45]。

至於內科療法必須持續多久以便預防結石復發,一般認為至少必須持續2年以上,才看得出預防效果[14]。內科療法2年以後,如果沒有結石復發,接下來應該如何預防?目前仍缺乏大規模隨機與前瞻性的研究來探討這個疑問,我個人的做法是逐漸將藥物減半甚至減至原來劑量之三分之一,內科療法5年後,如果沒有結石復發,則完全停藥,半年至一年追蹤查一次。 

伍、結論

    並非所有尿路結石之病人皆需要內科療法預防結石復發,10年內會復發結石者僅佔百分之五十。我們過去的研究顯示:高血尿酸症、高尿鈣症、高尿尿酸症、高尿草酸症與雙水草酸鈣結石皆是復發尿路結石之高危險因子。此外,復發性結石、結石家族史、結石數目、痛風體質與結石復發預報分數高與尿路結石復發有密切關係。因此,上述尿路結石之病人皆需要積極內科療法以預防結石復發。Sodium cellulose phosphate, orthophosphate, magnesium, allopurinol, AHA, D-penicillamine與 MPG等藥物,必須針對特定之新陳代謝異常施以選擇性療法;thiazide可適用所有之高尿鈣症, potassium citrate則可適用所有尿路結石做為非選擇性療法。內科療法預防結石復發之時間,一般必須持續2年以上,才看得出預防效果。此外,除了使用藥物預防結石,多喝水與飲食控制也是預防結石之不二法門。

參考資料

表一、復發尿路結石之高危險群病人

新陳代謝異常

高血尿酸症

高血鈣症

高尿鈣症

高尿尿酸症

高尿草酸症

雙水草酸鈣結石

 

病史

結石家族史

多個結石數目

痛風體質

結石復發預報分數>5分

 

表二、復發性尿路結石病人之內科療法

治療方式

低尿量                    High fluid intake

第一型吸收性高尿鈣症      Sodium cellulose phosphate, Thiazide

第二型吸收性高尿鈣症      Low-calcium diet

第三型吸收性高尿鈣症      Orthophosphate

腎漏型高尿鈣症            Thiazide

原發性副甲狀腺功能亢進症  Parathyroidectomy

尿檸檬酸過低症            Potassium citrate

腎小管性酸中毒            Potassium citrate

尿鎂過低症                Magnesium citrate

尿酸過高症                Allopurinol, potassium citrate